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Francis Crick y la doble hélice de ADN
 
 
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 EL CAMINO HACIA LA DOBLE HÉLICE
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Modelo de la estructura en doble hélice del ácido desoxirribonucleico (ADN).

En la estructura se encuentra la clave de la reproducción. Así, por ejemplo, se afirma que la rima poética se originó como un recurso mnemotécnico porque las narraciones se transmitían, en su origen, de forma oral y eran muy extensas. La rima es, en este caso, la estructura que sirve de soporte a la transmisión. La naturaleza también ha recurrido a una estructura muy hermosa para permitir la reproducción. El soporte de la información genética es una tira compuesta por dos cintas que tienen una forma helicoidal y que recibe el nombre de ácido desoxirribonucleico (ADN). La belleza de la estructura esconde un mecanismo sencillo para la reproducción que se encuentra en todos los seres vivos, casi sin excepción. Francis Harry Compton Crick (1916-2004) fue el científico que, junto a James Dewey Watson (n. 1928), descubrió esta estructura, un hallazgo que representa uno de los mayores y más hermosos descubrimientos del siglo XX.

Crick nació en Northampton, Reino Unido, en el seno de una familia religiosa. En su niñez no destacó en ninguna disciplina en especial, como el propio científico reconoce en su autobiografía. Como le atraían las matemáticas, a los 18 años se matriculó en el University College de Londres para estudiar física. Sin embargo, la formación universitaria que recibió fue decepcionante, porque era anticuada y no introducía al alumno en los apasionantes debates y grandes revoluciones en las que estaba embarcada la física de su época. Al acabar sus estudios, inició su doctorado centrándose en el estudio sobre la densidad del agua. Encontraba absurdos los experimentos que se veía obligado a realizar, de manera que, cuando estalló la Segunda Guerra Mundial, abandonó el doctorado sin ningún remordimiento, para ponerse a las órdenes del Ministerio de Marina diseñando minas.

Al acabar la guerra, Crick no sabía hacia dónde dirigir sus pasos. Tenía treinta años y no quería dedicarse a diseñar armas el resto de su vida. Tampoco se había especializado en ninguna materia en concreto, debido a la irrupción de la guerra. En ese momento, se planteó el test del chismorreo. A pesar de no saber a qué debía dedicarse, se hizo una pregunta decisiva: ¿sobre qué cuestiones solía discutir con sus amigos? Sorprendido, se dio cuenta de que sus conversaciones se ocupaban o bien sobre el origen de la vida –sobre proteínas, enzimas y otros componentes biológicos– o bien sobre la estructura del cerebro. Tampoco se puede afirmar que discutiera: en realidad chismorreaba, porque hablaba con entusiasmo, pero sin conocimientos profundos. El test del chismorreo fue un indicador de que tenía que encaminar sus pasos hacia la biología celular o a la neurobiología.

El desembarco de un físico en la biología no es, ni mucho menos, un acontecimiento excepcional. El físico más destacado que hizo este mismo recorrido fue el austríaco Erwin Schrödinger (1887-1961) quien hizo algunas incursiones en la filosofía y también en la biología. Todas sus obras son excepcionales y el libro ¿Qué es la vida? supuso un auténtico terremoto intelectual en la época. En él se hablaba de genes, de la replicación y de una molécula que transmitía la herencia. Schrödinger se adelantaba a su tiempo porque esta molécula tardaría algunas décadas en descubrirse. De hecho, ¿Qué es la vida? es un libro que tanto Watson como Crick leyeron con fascinación.

Después de diferentes intentos y vacilaciones, Crick logró, en 1949, que lo admitieran para estudiar la estructura de las proteínas mediante un método conocido como refracción de rayos X en el Cavendish Laboratory de Cambridge. Al cabo de dos años, entró en contacto con una persona mucho más joven que él: James Watson. En ese momento, ambos iniciaron una colaboración que condujo al descubrimiento de la estructura de doble hélice del ADN.

Llegados a este punto, vale la pena hacer una recapitulación acerca de los conocimientos existentes hasta aquel momento sobre genética y sobre el soporte físico de los factores hereditarios.


OMNIS CELLULA E CELLULA
El botánico alemán Matthias Jakob Schleiden (1804-1881) junto al fisiólogo alemán Theodor Schwann (1810-1882) elaboraron la teoría celular, según la cual la célula es la unidad básica de vida tanto de plantas como de animales. Esta teoría se completó con la obra del patólogo alemán Rudolf Virchow (1821-1902), quien estableció en 1859 que toda célula procede de una célula anterior. Este principio, que se popularizó en forma de aforismo latino como omnis cellula e cellula, puso fin a una controversia que duraba más de un siglo sobre el origen y la formación de la vida. Dicho principio afirma que una célula no surge por generación espontánea ni a partir de protoplasmas, sino que las causas de su origen se encuentran en otra célula precedente. El biólogo alemán Oscar Hertwig (1849-1922) estableció la implicación del núcleo de la célula en la reproducción, aunque se desconocía qué moléculas estaban implicadas en este proceso. Era necesario, por ello, determinar los componentes del núcleo de las células.

El núcleo celular había sido observado por vez primera en 1833 por el naturalista británico Robert Brown (1773-1858). Este descubrimiento impulsó nuevas investigaciones para determinar su contenido y función. El primer científico que estudió el contenido químico del núcleo de las células fue el científico suizo Johann Friedrich Miescher (1844-1895), quien logró establecer que en el núcleo había una sustancia diferente al resto de la célula a la que denominó “nucleína”. Dicha sustancia estaba formada principalmente por nitrógeno, fosfato y azufre. En 1889, Richard Altmann (1852-1900) determinó con mayor precisión que la nucleína estaba compuesta por proteínas y por un compuesto que denominó “ácido nucleico”. Fue el bioquímico alemán Albrecht Kossel (1853-1927) quien averiguó algunos de los componentes del ácido nucleico, como la adenina (A), la timina (T), la citosina (C) o la guanina (G).

En el núcleo se encontraba la clave de la herencia. En él había dos sustancias que podían ser las candidatas a cumplir la función de transmitir los rasgos hereditarios: las proteínas y los ácidos nucleicos. Uno de los pioneros en tratar de dilucidar cuál de ambas clases de moléculas era la responsable de la herencia fue el estadounidense de origen ruso Phoebus Levene (1869-1940). Su contribución fue muy interesante, aunque llegó a la conclusión errónea según la cual las proteínas del núcleo cumplían las funciones relacionadas con la herencia y el desarrollo. Levene también estudió la estructura de los ácidos nucleicos y afirmó que era una molécula plana y monótona que en ningún caso podía contener el secreto de la herencia. La fama y el respeto que Levene se merecía paralizaron las investigaciones sobre dicha molécula durante años. Por el contrario, todo el interés se centró en las proteínas.

Los descubrimientos llevados a cabo con procedimientos químicos se completaron con el resultado de los experimentos mediante microscopia. El anatomista alemán Walther Flemming (1843-1905), por ejemplo, había usado colorantes que le permitieron observar una sustancia que denominó “cromatina”. La cromatina era, por supuesto, el mismo ácido nucleico descubierto por Altmann. Varios años más tarde, el médico belga Édouard van Beneden (1846-1910) descubrió que la cromatina estaba formada por bastoncillos y observó que las células germinales tenían la mitad de cromosomas que las células somáticas. A partir de estas observaciones, el biólogo alemán August Weismann (1834-1914) sugirió que la cromatina era la sustancia hereditaria. Había, sin embargo, demasiados indicios que obligaban a descartar esta hipótesis.


PERLAS Y COLLARES
Una nueva disciplina iba a converger con las investigaciones llevadas a cabo por químicos, anatomistas y botánicos. La disciplina en cuestión es la genética y existe un acuerdo unánime en considerar que nació a partir de los experimentos llevados a cabo por el naturalista austríaco Gregor Mendel (1822-1884). Fue él quien formuló las leyes de la herencia que reciben su nombre a partir del estudio hereditario de algunos caracteres de los guisantes. No obstante, sus leyes, publicadas en 1865, fueron ignoradas por la comunidad científica de la época. El reconocimiento vino en 1900 de forma póstuma, cuando el holandés Hugo de Vries (1848-1935), el alemán Karl Correns (1894-1933) y el austríaco Erich Tschermak von Seysenegg (1871-1962) las redescubrieron de forma independiente y simultánea.

En 1902, el estadounidense Walter Sutton (1877-1916) estableció que los cromosomas son el lugar donde se localizan los factores hereditarios, como las perlas se encuentran en un collar. Era la primera vez que se establecía una correspondencia física para los factores hereditarios. Sin embargo, el misterio persistía porque los cromosomas son una mezcla de proteínas y ácidos nucleicos.

Los factores genéticos tienen un correlato químico, pero en aquella época se desconocía cuál podía ser. Este lenguaje químico tenía que estar, para decirlo de alguna manera, formado por “letras”, que en su conjunto debían proporcionar toda la información necesaria para la formación de un individuo. A partir de este razonamiento, Kossel afirmó lo siguiente: “Si consideramos que con la combinación de letras es posible expresar un sinfín de pensamientos, podemos suponer el extraordinario número de propiedades de un organismo que pueden registrarse en el pequeño espacio ocupado por las moléculas de proteínas”. Las proteínas eran las candidatas preferidas para contener la información genética porque había veinte clases diferentes, que, al combinarlas, ofrecían millones de posibilidades distintas, igual que el abecedario humano permite transmitir infinitos pensamientos. El ácido nucleico era, por el contrario, una molécula poco variable porque estaba formada por cuatro únicas bases.

Las múltiples líneas de investigación iniciadas a lo largo del siglo XIX concentraban sus resultados en los cromosomas. Las aportaciones de estos y otros autores condujeron al establecimiento de la teoría cromosómica de la herencia. Uno de los padres de esta teoría, el estadounidense Thomas Hunt Morgan (1866-1945), afirmó lo siguiente: “no es posible discernir la diferencia entre si el gen es una unidad hipotética o si el gen es una partícula material. En cualquier caso, la unidad se asocia con un cromosoma específico, y puede ser localizado mediante un análisis puramente genético. Por ello, si el gen es una unidad material, es una pieza de un cromosoma; si es una unidad ficticia, debe ser referida a una localización definida en un cromosoma”.


POR LA SENDA CORRECTA
A partir de 1940 se produjo un vuelco en las investigaciones. Jack Schultz confirmó que el ácido nucleico era capaz de replicarse durante la división celular, pero agregó que había un componente proteico que también se replicaba. Las miradas dejaron de concentrarse exclusivamente en las proteínas. También se comprobó que las bases de la cadena de nucleótidos no aparecían con la misma regularidad. Como los resultados de Levene eran falsos, la molécula de ácido cumplía una de las condiciones necesarias para ser considerada la portadora de los genes: la irregularidad. El bioquímico estadounidense de origen austríaco Erwin Chargaff (1905-2002) demostró de forma definitiva que la molécula era aperiódica y que seguía una extraña regularidad. La adenina y la timina aparecían el mismo número de veces y lo mismo ocurría con la guanina y la citosina. Las investigaciones y experimentos empujaban a creer que la molécula de ácido nucleico podía codificar los factores hereditarios. El descubrimiento de Chargaff fue clave para el posterior descubrimiento llevado a cabo por Watson y Crick. El médico y microbiólogo estadounidense Oswald Theodore Avery (1877-1955) demostró en 1944 que el ácido desoxirribonucleico (ADN) era la molécula portadora de la información hereditaria. Avery llegó a esta conclusión después de inducir de forma experimental transformaciones en un determinado tipo de bacterias. El trabajo de Avery, sin embargo, no obtuvo el reconocimiento unánime que cabía esperar. Se cuestionaron sus experimentos y la mayoría de científicos siguió creyendo que las proteínas eran las letras químicas del lenguaje hereditario. Nuevos experimentos llevados a cabo más tarde permitieron observar que las modificaciones en el ADN provocaban mutaciones. El biólogo estadounidense Alfred Day Hershey (1908-1997) y su estudiante Martha Chase demostraron en 1952 de forma definitiva que los genes se encuentran en el ADN. El camino estaba preparado para que se produjera el descubrimiento que culminaría todas estas investigaciones.

EL DESCUBRIMIENTO DE LA DOBLE HÉLICE
El microscopio no alcanzaba la resolución necesaria para observar la estructura de las moléculas. Un método basado en la difracción de rayos X palió este problema. Su desarrollo a lo largo de la primera mitad del siglo XX permitió que se produjera el descubrimiento de la doble hélice. Usando la técnica de la difracción de rayos X William Thomas Astbury (1898-1961) llegó a la conclusión de que el ADN era una fibra con una periodicidad constante. Observó incluso que las bases se encontraban apiladas y existía una distancia entre ellas de 0,34 nanómetros.

En esos momentos se inició una carrera para averiguar la estructura del ADN debido a las posibilidades abiertas por la técnica de la difracción. En Estados Unidos, el California Institute of Technology (Caltech) participaba en esta carrera por medio del químico estadounidense Linus Carl Pauling (1904-1991), quien fue el primero en proponer, de forma errónea, una estructura en triple hélice. En el Reino Unido había dos centros que también participaban en la carrera: el Cavendish Laboratory de Cambridge y el King’s College de Londres. En el King’s College se encontraban Maurice Hugh Frederick Wilkins (1916-2004) y la química británica Rosalind Elsie Franklin (1920-1958). En Cambridge se encontraban Watson y Crick.

Watson y Crick supieron aprovechar las observaciones, cálculos y deducciones de los otros investigadores para dar con la solución. Cuando se encontraron en Cambridge, ninguno tenía como objetivo estudiar el ADN. Watson tenía una beca para estudiar los bacteriófagos, mientras que Crick desarrollaba la tesis doctoral sobre la estructura de las proteínas. Ambos científicos tuvieron que enfrentarse a las autoridades universitarias para poder desarrollar el trabajo sobre el ADN, porque nadie confiaba en que lograran su objetivo.

Pauling había hallado un modelo estructural helicoidal correcto de las moléculas de las proteínas. Lo que más sorprendió a Watson y Crick es que, para llegar a esta solución, Pauling no había necesitado complejos cálculos matemáticos, sino que las únicas herramientas habían sido los razonamientos lógicos y el uso de piezas parecidas a un mecano, además de los datos obtenidos de forma experimental. Tal como reconoció Watson, se trataba simplemente de observar qué átomos podían unirse entre sí y representar esta unión mediante piezas que formaban una estructura metálica. El uso de modelos tridimensionales parecía un juego de niños y ningún investigador tomó en serio estos métodos de trabajo. A lo largo de 18 meses, con numerosas interrupciones, decepciones y amagos de abandono, los dos científicos estuvieron discutiendo sobre la posible estructura del ADN. Hubo también intentos fallidos, como un modelo basado en una triple hélice. Cuando Watson tuvo acceso a una de las fotografías tomadas por Franklin mediante la difracción de rayos X, dio con la solución a varios problemas que hasta ese momento presentaban sus modelos. Franklin no había interpretado de forma correcta la imagen, pero Watson percibió la forma helicoidal de la molécula y también obtuvo el valor de algunos parámetros esenciales.

Watson y Crick llegaron a la conclusión de que, en la molécula de ADN, se establecían enlaces entre la adenina y la timina y, al mismo tiempo, entre la guanina y la citosina. El ADN tenía que ser una doble cadena y, además, debido a la naturaleza de estos enlaces, tenía que ser antiparalela. Esto quiere decir que si en una de las hebras había una adenina, en la otra tenía que haber necesariamente una citosina y viceversa. Y lo mismo ocurría entre la guanina y la timina. De golpe, se dieron cuenta de que habían hallado la explicación de la ley de Chargaff. En 1953 Watson y Crick publicaron los resultados de sus investigaciones junto a varios artículos de Wilkins y Franklin que proporcionaban datos experimentales que respaldaban la nueva teoría. Watson, Crick y Wilkins recibieron conjuntamente el Premio Nobel de Medicina en 1962. Franklin había muerto varios años antes, a consecuencia de un cáncer a los 37 años de edad.


LA REPLICACIÓN
Tal como afirmaba Crick, la mejor forma de entender la función consiste en interrogarse por la estructura. Watson y Crick decían en su artículo: “No se nos escapa que el emparejamiento específico que hemos postulado sugiere de inmediato un posible mecanismo de copia para el material genético”. Si se desenrollan las dos hebras de ADN, es posible reconstruir de nuevo la doble hélice original porque cada una de las bases actúa como las llaves con sus cerraduras. A partir de una doble hélice podían aparecer dos dobles hélices. Francis Crick siguió haciendo profundas aportaciones a la biología molecular, pero su nombre quedará ligado para siempre al hallazgo de la doble hélice de ADN.

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